Terapia Molecolare

I recettori chimerici, ovvero le cellule come farmaci: quando l’ingegneria genetica aiuta il sistema immunitario a combattere le leucemie

Ettore BiagiEttore Biagi, Medico Pediatra, Ricercatore Universitario

Luogo e data di nascita: Lecco, 22-04-1970

Le leucemie sono i tumori più frequenti nei bambini, mentre i linfomi maligni sono in terza posizione dopo i tumori cerebrali. Un numero significativo di pazienti con leucemia e linfomi non viene curato dai trattamenti tradizionali. Il gruppo del dott. Ettore Biagi si occupa principalmente di sviluppare terapie curative alternative per questi soggetti, basate sull’uso di cellule intese come farmaci. In particolare, nell’ambito del progetto CHILDHOPE, (www.childhope.eu), finanziato dalla comunità europea, il gruppo si dedica alla generazione di terapie immunologiche nel controllo della leucemia tramite l’uso di recettori chimerici tumore-specifici, molecole artificiali che rendono le cellule del sistema immunitario capaci di attaccare in modo selettivo le cellule malate.

Tale strategia è stata scelta per sviluppare uno studio clinico di fase I per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) ad alto rischio, utilizzando cellule T specifiche per il virus Epstein-Barr e modificate geneticamente con un recettore chimerico specifico per l’antigene CD19, largamente espresso dalle cellule leucemiche di LLA. Lo studio clinico, che coinvolgerà diversi centri in Europa (Inghilterra, Germania, Austria, Francia), dovrebbe iniziare nella metà del 2011 e rappresenterà una strategia terapeutica prima nel mondo in pazienti pediatrici.

Il gruppo di Biagi EttoreUn’altra forma di tumore che intendiamo bersagliare con questo approccio sperimentale è rappresentato dalla leucemia mieloide acuta (LMA). In collaborazione con il Prof. Raphael Rousseau (Lione, Francia), abbiamo generato e modificato geneticamente in vitro cellule T in modo da renderle specifiche per una molecola espressa dalle cellule leucemiche LMA, il CD33. I nostri risultati hanno mostrato che le cellule T diventano, in vitro, dei veri e propri “killer” della leucemia mieoide acuta.

Ora il nostro obiettivo è quello di approfondire gli studi sull’efficacia di questo approccio in un modello murino, che stiamo sviluppando in collaborazione con la Prof.ssa Dominique Bonnet del Cancer Research UK di Londra, nel quale valuteremo contemporaneamente l’azione delle cellule T esprimenti il recettore chimerico anti-CD33 contro la leucemia, e la tossicità contro i normali precursori mieloidi del midollo emopoietico. Nel tentativo di ottimizzare questa strategia e rendere più selettivo il targeting della cellula staminale leucemica (che rappresenta la cellula da cui origina la leucemia stessa), ci stiamo attualmente dedicando alla generazione di un nuovo recettore chimerico, specifico per l’antigene CD123.

Inoltre, vista l’efficacia preclinica dimostrata da questo approccio sperimentale, abbiamo ipotizzato di applicarlo anche per il targeting selettivo delle cellule di leucemia linfocitica cronica (B-CLL), la forma di leucemia piu' frequente negli adulti: abbiamo pertanto sviluppato, in collaborazione con il Prof. Malcom Brenner e Giampietro Dotti, del Baylor College of Medicine (“Center for Cell and Gene Therapy”) di Houston (USA), un nuovo recettore specifico per l'antigene CD23. Abbiamo sinora caratterizzato questa molecola in vitro, mediante studi funzionali sulle cellule dei pazienti, con risultati molto promettenti, che stiamo per validare in un modello murino di B-CLL messo a punto dal gruppo del Prof. Paolo Ghia dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano.

Per migliorare il profilo di sicurezza delle cellule T modificate geneticamente con recettori chimerici, stiamo allo stesso tempo analizzando diverse strategia “suicida” (herpes-virus timidina chinasi-HSV-TK, caspasi inducibile umana (iCasp9), CD20 umano, timilato fosfato chinasi mutata (mTMPK), che ci permettano di controllare farmacologicamente le cellule una volta infuse, e di eliminarle in caso manifestino tossicità imprevista ed importante


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